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《中华风湿病学杂志》2002年4月第6卷第2期
疾病的预后是指对疾病的转归作出事先的估计。在进行临床决策时，需要了解疾病的预后，也要了解影响预后的因素。因此预后研究是临床研究的一个重要内容。下面讨论有关疾病预后研究的一些要点。
一．疾病预后研究的目的
通过这类研究，我们可以了解：①疾病的时间生存率，如系统性红斑狼疮的1年、5年、10年生存率，狼疮性肾炎5年、10年肾脏存活率等。②寻找出对疾病转归的预测指标，如狼疮性肾炎IV型者肾脏预后比较差，提示需要积极治疗，狼疮性肾炎肾功能不全者，超声影像学显示肾脏缩小者肾功能恢复的几率甚微，提示保守治疗为主。③筛选出哪些因素会影响疾病的预后，是临床治疗可以设法消除这些因素，以改善疾病的预后，如高血压会影响狼疮性肾炎的远期预后，提示在治疗狼疮性肾炎时，如果合并有高血压，需要注意控制血压。
二．选择恰当的研究策略
疾病预后研究一般应采用队列研究（cohort study），而不可能随机对照试验，因为影响预后的研究因素不可能按研究者的意愿进行随机分配，暴露因素存在与否是取决于自然，对病人随访一定的时间后，比较不同暴露状态下，阳性结局的发生率。因为它需要有一段时间的推导，可以建立清晰的因果关系。
1．队列研究的概念
队列研究是一种分析性的研究策略，它先确定病人是否存在某因素（暴露与否），然后随访一段时间，再确定病人是否出现阳性结局。因此，首先要确定研究因素和结局因素，并记录随访的时间，这是队列研究的三大要素。
研究因素也称暴露因素，是预后研究的主要内容。结合专业知识，尽可能将各种可能与预后有关的因素，均纳入研究因素，这样预后因素的分析才不会遗漏。根据研究的不同，结局因素可以是死亡、致残、脏器功能衰竭、疾病的缓解等。阳性结局必须有一个明确和客观的定义，如果阳性结局的判断受主观因素的影响，必须采用盲法。预后研究需要随访时间，因为时间代表着预后。如果以死亡为研究结局，1年死亡者是阳性结局，10年死亡者也是阳性结局，但活1年与活10年显然是不同的预后。
对列研究的优点：①为临床的因果关系提供强有力的信息，该研究从研究因素的暴露到研究结局的出现之间，有一段连续的时间，使之建立清晰的因果关系；②可以直接测量某暴露因素发展成疾病的危险性；③可以避免暴露因素测量时偏倚，因为在测量时尚不知结局如何，也可以同时测量已知的混杂因素，以便在统计分析时加以校正；④可以用于检测多个结局因素，也可以同时研究一系列的暴露因素；⑤如果暴露因素比较少见，选用对列研究尤其合适，因为这种情况很难用病例-对照研究。
对列研究的缺点：①需要花费很大的人力、物力和时间，尤其对阳性结局的发生率较低者或从因至果的周期较长者。②由于对列研究的的暴露与非暴露是按其自然，而不是人为干预，因此研究初期确定的暴露组和非暴露组可能经过一段时间后就变了，如有些吸烟者戒了烟，而有些原来不吸烟者却开始吸烟了，这常常造成偏倚。③对列研究中失访也常常导致研究结果的偏倚。
2．队列研究的基本方法与相关强度计算
为了便于理解，我们暂不考虑时间和多因素，且以死亡为阳性结局，用单因素划出四格表进行运算（图1），其中对临床研究最重要的是相对危险度（RR值）。暴露组死亡率 = a/ (a+b) ，非暴露组死亡率 = c /(c+d)，RR值 = 暴露组死亡率/非暴露组死亡率。
如果RR值=1，提示暴露因素与阳性结局间没有相互关系；RR值＜１，则暴露因素可以阻止阳性结局的发生，为保护性因素；RR值＞1，则暴露因素可以促进阳性结局的发生，为危险性因素。
三．统计学方法
大多数情况下，预后分析需要采用生存分析的统计学方法，研究结局可以是死亡、痊愈、完全缓解等，不管以什么为结局，时间往往是重要的，如狼疮性肾炎的预后，3年后出现终末期肾病者与10年后才出现终末期肾病者显然是不同的预后。少数情况下，时间并不重要，如MICU的病人，我们关心的是他能否活下来，2天死亡与10天死亡并没有什么区别，这种情况下，时间并不重要，可以不用生存分析，只直接推导因果关系（下一讲讨论）。
限于篇幅，具体计算方法和公式不在此推导和介绍，有兴趣的医生可以参考统计学教科书。其实，运算过程主要是借助于计算机软件，作为临床医生，关键在于清楚哪类型的研究用哪一种统计学方法，如何使你的研究资料满足该统计学方法的要求，以及明白计算机运算结果（output）各参数的意义。最好初步掌握一种常用的统计软件，如STATA、SPSS或SAS等。
1．生存分析
生存分析主要用于队列研究的随访的资料。在临床研究中，随访的起点往往不在同一个时间，因为不可能所有研究病例约好同一天起病，研究对象是逐渐入组；同样随访终点（阳性结局）也不可能发生在同一个时间，对于结束研究时尚未达到阳性结局者称为删失。我们不能简单地将删失理解为阴性结局，因为我们不知道他会不会在结束研究后，马上出现阳性结局。如图2所示，假设一项研究从1996年1月开始至2000年12月结束，从例1到例8，病人是逐渐入组的，例8是在1999年6月入组，仅随访1.5年就结束研究了。例1随访2.5年终点，例2随访4.5年删失，例3随访2年终点，例4……。
由于各个病例随访的时间长短不一，删失病例可能由于随访时间不够长而未达到阳性结局，例如例8仅随访了1.5年，说不定2年就会出现阳性结局。因此，这类资料不能简单地将结局按阳性和阴性进行计算，而必须采用生存分析的方法。在计算时间生存率、半数生存期等时，由于删失病例包含有不确定性的结局，所以生存分析的原理是将整个随访期分成许多小的时段，根据每个时段内总的人数、终点人数和删失人数等，推算删失资料中有多大的比例归入终点，以校正该时段内的死亡率。生存分析围绕着这个精神，有多种计算方法，如寿命表法、Kaplan-Meier法、指数模型法等可以计算生存率，并可画出生存曲线，一目了然地估计不同时间的生存率。
除了计算生存率，临床研究更重要的是比较各组间的差异，生存分析在此有独到之处。国内许多临床研究论文只运用t检验或X2检验比较前后或某个点上两组见的区别。对于随访资料，这显然是不科学的。生存分析可以比较两条或多条生存曲线间的区别，并作差异性检验，如采用Log-rank检验等。
2．多元回归分析
在预后因素分析中，我们需要从许多的临床指标中筛选出若干个真正与预后相关的因素来。虽然运用上述的方法，可以将各个因素的存在与否分组，逐个进行单因素的分析。但是预后因素分析的研究，如果只用单因素分析，往往会产生混杂偏倚，这类研究需要采用多元回归或其它统计学方法进行筛选和效正，消除各因素之间的相互混杂。
与生存分析相呼应的回归分析是COX比例危险率回归模型（简称COX回归）。回归分析的方法和回归模型的建立将在下一讲中进行讨论。
在建立了COX回归模型后，我们需要将相关强度的计算值从计算机上选到研究论文中去。COX回归模型有两种表示方法，RR值（也称HR值）和回归系数。二者任选一个都没错，翻阅国内期刊，见不少学者喜欢用回归系数，列一条数学方程式。但是，数学方程式并不能清晰地告诉人们其因果关系的程度，而且留意一下国际上重要医学期刊的论文，多是选用RR值，很少人用回归系数，因为RR值可以使临床医生更一目了然地清楚该因素的存在与否，阳性结局的危险性增加几倍。值得一提的是，别忘了将RR值的95%可信区间写在论文里头，因为范围的估计往往比统计学意义更重要，可信区间也将在下一讲继续讨论。
3．预后研究所需要的资料和数据库的建立
在对预后研究的方法有初步了解之后，还有一个关键的问题就是预后研究需要哪些资料和如何建立可研究的数据库。预后因素分析的研究资料需要三大要素：研究因素、时间和结局。
研究因素应根据专业知识确定，计算机统计软件和回归分析筛选的方法，为资料分析提供了许多的便利，因此研究变量可以多一些，以免遗漏重要的因素。
时间是指从研究起点至研究终点（出现阳性结局）或删失的时间。由于队列研究的病例，入组时间不一致，各个病例到达研究终点的时间也不一致，尽管结束研究的日期是固定的，但由于入组时间不一致，使各个病例从起点到达删失的时间也就不同。因此在队列研究，各研究病例间的时间是不一致的。也正因为如此，才需要运用生存分析的方法。
结局包括研究终点和删失。研究终点也称为阳性结局，如死亡、痊愈、缓解等。研究终点必须有一个明确的定义或标准，不能模凌两可，以免出现测量偏倚。删失原因必须与阳性结局无关，多数情况是在结束研究时还未出现阳性结局者为删失，不要盲目地将临床失访的病例归入删失。
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