近期揭晓的一组临床数据，为美国头部生物技术公司 BlueBird Bio（NASDAQ:BLUE，以下简称”蓝鸟公司”）基因治疗药物的有效性提供了积极证明。该药物能够挽救患有渐进性、致命性的脑部疾病儿童的生命，并且没有造成重大残疾及后遗症。
ALD，肾上腺脑白质失养症（ALD, Adrenoleukodystrophy）的简称，是一种罕见类疾病，主要病理成因是基因突变导致有毒的脂肪酸堆积在大脑和脊髓中。该疾病通常分为儿童型脑白质化、青少年大脑型、肾上腺脊髓性神经病变型及女性异型合子病征基因型。患者细胞的过氧化体在代谢较长的链脂肪酸时产生异常，尤其是 C24、C26 长链脂肪酸会异常堆积在大脑的白质和肾上腺的皮质内，进而侵蚀患者脑神经系统的髓鞘质，造成患者的髓鞘脱失，脑部的神经细胞因此就会被摧毁，进而妨碍神经的传导。
图丨肾上腺脑白质营养不良诊断影像（来源：郑州大学第三附属医院影像科资料）
大约有 40% 的 ALD 患者会发展成更为严重的疾病，即 * 脑肾上腺白质营养不良 *（Cerebral ALD，CALD），脑肾上腺白质营养不良（CALD）是肾上腺白质营养不良（ALD）的最严重表现，该疾病会侵蚀控制思维和肌肉行为的神经细胞的保护层，导致神经功能严重丧失和死亡。
随着时间的推移，CALD 将剥夺患者的视力、沟通能力以及其他关键功能。对于患者及其家庭来说，CALD 是一种毁灭性疾病，如若未经及时的治疗，将会导致神经功能迅速下降。CALD 与六种主要的功能障碍有关，包括失去交流、皮质盲、管饲、完全失禁、轮椅依赖以及自愿性活动完全丧失，这些功能障碍严重损害了患者独立生活的能力。在多数情况下，患者会首次出现症状后的 5 至 10 年内死亡。
而全球范围内，每 17,000 名新生儿（男性和女性）中即会有 1 名儿童患有 ALD，大约 35-40％的儿童患者和少数成年患者会发展为 CALD。
德国莱比锡大学医院（University Hospital Leipzig）小儿干细胞移植负责人约恩 - 斯文 · 库尔 (Jrn-Sven Kühl) 表示，这是一种 "非常灾难性" 的疾病。
库尔是 Starbeam 的首席研究员，Starbeam 是蓝鸟公司于 2013 年 8 月开始的一项临床试验，旨在测试 CALD 患者是否会从一种名为 “eli-cel” 的基因疗法中获益。上周日，库尔在欧洲血液和骨髓移植协会举办的线上会议上，提供了在 “截至今年 1 月” 这一时间节点之前患者的用药及恢复情况。
图丨 BlueBird Bio CALD 疾病管线进展情况（来源：BlueBird Bio 官方网站）
在长达 2 年以上的治疗过程中，参与治疗的 23 名患者内有 20 人达到了研究的主要目标：他们还活着，并且没有主要的功能障碍，如轮椅依赖或需要管饲。库尔强调，剩下的 3 人中，有两个人提前离开了研究，因为研究人员担心他们对治疗没有反应。最后一名患者在经历了疾病的迅速恶化后死亡。对此库尔表示。“这种快速的死亡，在 CALD 发展过程中并不鲜见。”
在 1 月份的截止日期之前，又有 9 名男孩加入了 Starbeam。蓝鸟强调，“虽然他们在治疗时间并没有达到 2 年之久，但 9 名儿童均无出现重大功能障碍的迹象。”
综合来看，共有 32 名患者接受了 Bluebird 的治疗，其中 14 名患者的随访时间至少为 4 年—10 名患者为 5 年。据 Bluebird 公司称，32 名患者中的 31 名患者在评估其神经功能的测试中也获得了稳定的分数。
“eli-cel”方案的主要思路是，蓝鸟公司首先从 CALD 患者血液中提取的干细胞，将突变基因的功能性拷贝转染进入干细胞，再将把经过改造的干细胞重新注入患者体内，让 CALD 患者体内生成所缺乏关键蛋白质。这区别于目前唯一可行的治疗方法——异体干细胞移植。后者多使用捐赠者的干细胞，并存在若干风险——捐赠者的细胞可能会引发接受者体内的免疫排斥反应，甚至去攻击宿主原本健康的体内组织。
蓝鸟公司在公布数据的会议上强调，“目前，在 eli-cel 的临床测试中，还没有看到任何上述情况发生，同时也没有看到因基因插入错位所产生的致瘤性。”库尔也曾对外表示，“eli-cel 的优越性显然是更为安全。"
蓝鸟公司现在正在一项名为 ALD-104 的单独研究中招收患者，该研究采用与 Starbeam 不同的化疗调理方案。虽然现在仍处于早期阶段，13 名患者在治疗后的中位无进展生存期只有 6 个月左右，但蓝鸟公司表示该疗法没有引发任何移植物抗宿主疾病或癌症的例子。
不过，Starbeam 中确实有一名患者发生了严重的不良事件，其形式是由于病毒感染导致的膀胱发炎。还有两例非严重的呕吐。Bluebird 表示，研究人员认为这些事件可能与 eli-cel 治疗有关，不过库尔认为，这些事件也可能由调理程序导致。此外，两名 ALD-104 患者的血细胞计数持续偏低，首席研究者将其归类为疑似意外严重不良反应。
这些事件表明，关于 eli-cel 仍有一些悬而未决的问题需要通过进一步的测试来解答。
“显然，患者的数量有限，随访时间有限。”Kühl 说，“所以我们不能完全排除可能会产生一些意外事件。”
不过，蓝鸟公司正准备将数据提交给监管机构。该公司表示，计划将在今年年底前向欧洲提交批准申请，并在 2021 年年中跟进美国的申请。
参考：
https://www.bluebirdbio.com/our-focus/cerebral-adrenoleukodystrophy
https://www.bluebirdbio.com/our-science/pipeline
https://www.biopharmadive.com/news/bluebird-cald-gene-therapy-data/584323/
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来源：oschina
链接：https://my.oschina.net/u/4399202/blog/4542558